Rozdzial14.pdf

Rozdział 14

Markery nowotworowe

Krzysztof Siemianowicz

Nowotwory złośliwe są w krajach rozwijających sie drugą po chorobach

układu krążenia przyczyną zgonów. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat

obserwuje się stały wzrost zachorowalności i umieralności z powodu

nowotworów złośliwych. Do wykrywania nowotworów oprócz wywiadu

lekarskiego, badania fizykalnego i badań obrazujących przydatne są również

badania laboratoryjne. Mimo, że zasadnicze znaczenie w rozpoznaniu

rodzaju nowotworu ma badanie histopatologiczne i cytologiczne, badania

biochemiczne niejednokrotnie mogą właściwie ukierunkować proces

diagnostyczny.

W odpowiedzi na toczący się proces nowotworowy w organiźmie dochodzi

do szeregu zmian, których wyrazem są odchylenia od wartości

referencyjnych wielu wskaźników biochemicznych, np. morfologii krwi,

odczynu Biernackiego, aktywności enzymów, stężenia białka całkowitego,

wystąpienie hiperkalcemii. Ponieważ zmiany te można spotkać również w

wielu chorobach nienowotworowych, określamy je jako nieswoiste

biochemiczne wskaźniki chorób nowotworowych . Wiele komórek

nowotworowych ma zdolność wytwarzania szeregu swoistych dla siebie

substancji, które nie są produkowane przez prawidłowe komórki organizmu,

lub są wytwarzane w ilościach bardzo małych. Substancje te określamy jako

swoiste wskaźniki biochemiczne procesu nowotworowego , lub jako

markery nowotworowe . Wśród nich wyróżnia się 2 kategorie.



komórkowe markery nowotworowe. Są to antygeny błon

komórkowych komórek nowotworowych połączone z nimi w sposób

trwały. Nie ulegają uwolnieniu do krwi. Można je wykrywać

metodami

immunohistochemicznymi

preparatach

mikroskopowych. Są cennym uzupełnieniem rozszerzającym

możliwości diagnostyczne tradycyjnego mikroskopowego badania

histopatologicznego.



krążące markery nowotworowe. Są to substancje

wielkocząsteczkowe, które są uwalniane do krążenia przez komórki

nowotworowe. Mogą być również w pewnych sytuacjach uwalniane

przez komórki prawidłowe. Ich stężenie można oznaczać w pobranej

próbce krwi.

Do najczęściej wykorzystywanych krążących markerów nowotworowych

zaliczamy: swoisty antygen sterczowy (PSA), antygen karcinoembrionalny

(CEA), alfa-fetoproteinę (AFP), antygen towarzyszący nowotworom

przewodu pokarmowego CA 19-9, gonadotropinę kosmówkową (HCG).

Inny podział używa szerszego pojęcia markerów

nowotworowych

wyróżniając wśród nich:

 markery bezpośrednie , związki będące produktami komórek

nowotworowych. Pojawiają sie one we krwi lub innych płynach

ustrojowych w wyniku derepresji różnych odcinków uszkodzonego

genomu komórek nowotworowych. Są to więc swoiste biochemiczne

wskaźniki procesu nowotworowego.

 markery pośrednie, związki produkowane przez prawidłowe komórki,

których stężenie rośnie w wyniku odpowiedzi organizmu na toczący się

proces nowotworowy. Są to więc nieswoiste biochemiczne wskaźniki

procesu nowotworowego.

Komórka nowotworowa może wydzielać różne markery na poszczególnych

etapach swojego rozwoju:

 markery proliferacji – ich stężenie we krwi koreluje z intensywnością

podziałów komórek. Do tej grupy zaliczamy TPS (swoisty tkankowy

antygen polipeptydowy, tissue-polypeptide-specific antigen ).

 markery różnicowania – ich stężenie we krwi zależy od masy żywych

komórek nowotworowych. Wśród nich wyróżniamy: antygen

karcinoembrionalny (CEA), -fetoproteinę (AFP), antygeny CA125, CA

19-9 i inne.

 markery obumierania komórki – ich stężenie odzwierciedla

intensywność rozpadu obumarlych komórek nowotworowych. Do tej

grupy należą TPA (tkankowy antygen polipeptydowy, tissue polypeptide

antigen ) i CYFRA 21.1 ( cytokeratin fragment 21.1 ).

Nieswoiste

biochemiczne

wskaźniki

chorób

nowotworowych

Nowotwory hormonalnie czynne wydzielają w nadmiarze określony

hormon. Jeżeli zmiana nowotworowa ma inną lokalizację niż gruczoł, który

fizjologicznie wydziela dany hormon, to taki stan określamy mianem

ektopowego wydzielania hormonu (np. ektopowe wydzielanie ACTH w

niektórych przypadkach raka drobnokomórkowego płuca). Podwyższone

stężenie danego hormonu (np. ACTH, kortyzolu) wywoluje określone

zmiany biochemiczne (w tym przypadku hipokaliemię, hipernatremię,

hiperglikemię).

W pewnych sytuacjach podwyższone stężęnie hormonu we krwi może

nasuwać podejrzenie określonego nowotworu, np. podwyższone stężenie

kalcytoniny w przypadku raka rdzeniastego tarczycy.

Nadmierne wytwarzanie hormonów przez nowotwór powoduje, że wzrasta

również ich metabolizm i wydalanie ich metabolitów w dobowej zbiórce

moczu (DZM). Oznaczenia stężenia we krwi i wydalania w DZM

metabolitów hormonów są cennymi badaniami w diagnostyce nowtworów

hormonalnie czynnych.

Znaczenie kliniczne posiada oznaczanie:



kwasu 3-metoksy-4-hydroksymigdałowego (MHM) , nazywanego

również kwasem wanilinomigdałowym (VMA) , który jest metabolitem

katecholamin. Jego zwiększone wydalanie występuje w guzie

chromochłonnym ( pheochromocytoma ). Obecnie to badanie jest coraz

częściej zastępowane przez oznaczanie



metoksykatecholamin , które są metabolitami katecholamin. Można

oznaczać ich stężenie we krwi lub ich wydalanie w DZM,



kwas homowanilinowy (HVA) , metabolit dopaminy,



kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIO) , metabolit serotoniny. Jego

wydalanie w DZM rośnie w przypadku rakowiaka ( carcinoid ),



insulina w przypadku wyspiaka trzustki wydzielającego insulinę

( insulinoma ),



gastryna w przypadku nowotworu wywodzącego się z komórek G

( gastrinoma ),



PTHRP, kalcytonina – w przypadku nowotworu wywodzącego się z

przytarczyc lub komórek C tarczycy.

Do niehormonalnych nieswoistych biochemicznych wskaźników procesu

nowotworowego można zaliczyć immunoglobiliny monoklonalne lub ich

poszczególne łańcuchy wydzielane w przypadku szpiczaka mnogiego.

Niejednokrotnie pierwszym wykrywanym objawem laboratoryjnym

toczącego się procesu nowotworowego są zmiany w podstawowych

badaniach krwi polegające na wzroście OB i niedokrwistości stwierdzanej na

podstawie morfologii krwi. W przypadku nowotworów jelita grubego takim

objawem może być obecność krwi w stolcu stwierdzana badaniem na

obecnosć krwi utajonej w stolcu - próbą benzydynową, guajakolową lub

metodami immunochemicznymi z przeciwciałami przeciw ludzkiej

hemoglobinie (ta metoda nie wymaga stosowania diety eliminacyjnej). Przy

zaawansowanym procesie nowotworowym może niekiedy wystąpić

hipoproteinemia.

Enzymy jako markery nowotworowe

Obecnie znaczenie stwierdzenia podwyższonej aktywności lub

podwyższonego stężenia enzymu jako markera nowotworowego jest

ograniczone. Enzymy te są opisane w rozdziale „Enzymy ważne klinicznie”

Podwyższenie aktywności fosfatazy kwaśnej spowodowane wzrostem

izoenzymu sterczowego można zaobserwować w przypadku gruczolaka oraz

raka stercza. Można także oznaczać stężenie izoenzymu sterczowego

fosfatazy

kwaśnej

(PAP mass )

metodami

immunochemicznymi

lub

izotopowymi.

Aktywność fosfatazy zasadowej może ulegać podwyższeniu w pewnych

nowotworach. Obecnie przydatność diagnostyczna oznaczania izoenzymów

nowotworowych tego enzymu jest znikoma.

Aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) jest niekiedy oznaczana w

płynie pobranym w czasie biopsji torbieli nerki. Podwyższona aktywność

może świadczyć o nowotworowym charakterze torbieli.

Oznaczanie aktywności LDH w surowicy może być przydatne u pacjentów z

nasieniakiem (seminowa), ponieważ w części przypadków można stwierdzić

podwyższone wartości jedynie tego markera.

Przydatność kliniczna oznaczania krążących markerów

nowotworowych

W założeniu oznaczanie stężenia markera nowotworowego powinno

pozwolić na różnicowanie chorych z nowotworem od pozostalych chorych i

osób zdrowych pozwalając na wczesne wykrycie toczącego się procesu

nowotorowego. Ustalenie wartości górnej granicy normy (czyli wartości

odcinającej) stężenia markera nowotworowego wpływa na ilość wyników

fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych (zasady ustalania tych wartości i

znaczenie wyników fałszywych będą omawiane na zajęciach z przedmiotu

Diagnostyka laboratoryjna).

U znacznego odsetka chorych we wczesnym stadium zawansowania

klinicznego choroby nowotworowej stężenia markerów nowotworowych

pozostają w zakresie wartości prawidłowych i nie pozwalają na wczesne

wykrycie choroby nowotworowej. Należy również pamiętać, że nie

wszystkie komórki nowotworowe cechują się zdolnością produkcji danego

markera nowotworowego lub mogą być pozbawione zdolności uwalniania

go do krążenia. Powoduje to, że u pewnego odsetka chorych z nowotworem,

nawet

wysokim

stadium

zawansowania

klinicznego

procesu

nowotworowego, stężenie markerów nowotworowych może być

prawidłowe.

Dla części stosowanych markerów nowotworowych istnieją

pozanowotworowe przyczyny wzrostu stężenia danego markera w osoczu.

Najważniejszą z tych przyczyn jest palenie tytoniu powodujące wzrost

stężenia antygenu karcinoembrionalnego (CEA).

Jedynie w rzadkich przypadkach samo oznaczanie markera nowotworowego

może być podstawą do postawienia rozpoznania określonego nowotworu.

Najczęściej nieprawidłowe stężenie markera nowotworowego jest

wskazówką do przeprowadzenia dalszej diagnostyki w celu wykluczenia lub

potwierdzenia nowotworu i ustalenia jego lokalizacji.

Te cechy powodują, że przydatność kliniczna markerów nowotworowych do

badań przesiewowych mających na celu wczesne wykrycie nowotworów w

ogólnej populacji jest bardzo ograniczona .

Idealny marker nowotworowy oprócz zdolności rozróżniania osób z chorobą

nowotworową od pozostalych powinien się cechować specyficznością

narządową pozwalającą na określenie lokalizacji narządowej toczącego się

procesu nowotworowego. Ze wszystkich biochemicznych wskaźników

procesu nowotworowego taką swoistością cechują się jedynie:

 swoisty antygen sterczowy (PSA) i izoenzym sterczowy fosfatazy

kwaśnej (PAP) dla nowoworów prostaty,

 tyreoglobulina i kalcytonina dla raka tarczycy

 gonadotropina kosmówkowa (HCG) dla nowotworów trofoblastu.

Głównym i najistotniejszym zastosowaniem klinicznym oznaczania

markerów nowotworowych jest ocena doszczętności leczenia radykalnego,

monitorowanie i wczesne wykrywanie wznowy procesu nowotworowego

(omówione na przykładzie antygenu karcinoembrionalnego).

Zastosowanie kliniczne wybranych markerów

nowotworowych

Antygen karcinoembrionalny (CEA)

Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej około 185 kDa. W elektroforezie

białek wędruje we frakcji -globulin. W życiu płodowym jest wytwarzana w

znacznych ilościach przez komórki przewodu pokarmowego i trzustki. W

życiu pozapłodowym jej synteza ulega znacznemu zahamowaniu i jest

produkowana w znikomych ilościach przez dojrzałe komórki jelit, trzustki i

wątroby. Jej wytwarzanie ulega znacznemu zwiększeniu w przypadku raka

jelita grubego, a także, choć u mniejszego odsetka chorych, w raku sutka,

gruczolakoraku płuca, raku trustki i raku żolądka. Należy pamiętać o

pozanowotworowych przyczynach wzrostu poziomu CEA takich jak: palenie

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: