Toksyczny wpływ amoniaku na OUN.doc

Toksyczny wpływ amoniaku na OUN

·         obrzęk i uszkodzenie astrocytów

·         obrzęk występuje, kiedy stężenie amoniaku przekracza 150 µmol/l

·         nadprodukcja anionorodnika ponadtlenkowego (efekt aktywacji oksydazy NADPH)

·         szlak p38 MAPK (kinazy aktywowane mitogenem)/Nf-κB pośredniczy w przekazywaniu sygnału na drodze wolne rodniki – obrzmienie astrocytu

·         gromadzenie się glutaminy jako produktu detoksykacji amoniaku

·         nadwyżka glutaminy wędruje do mitochondriów

·         w mitochondriach powstaje glutaminian i amoniak

·         duże stężenie amoniaku w mitochondriach indukuje stres oksydacyjny

·         powstawanie zakłóceń na drodze astrocyt – neuron i zaburzeń plastyczności synaptycznej

·         generowanie wolnych rodników tlenowych i azotowych  (w tym wysoce toksycznego nadtlenoazotynu)

·         wzrost stężenia azotanów/azotynów (marker syntezy NO)

·         zwiększenie aktywności oraz ekspresji syntaz tlenku azotu (NOS)

·         obniżenie sprawności enzymów antyoksydacyjnych

·         katalaza

·         peroksydaza glutationowa

·         dysmutaza ponadtlenkowa

·         uszkodzenie mitochondriów (MPT – mitochondrial permeability transition)

·         zależne od Ca2+ otwarcie kanałów w wewnętrznej błonie mitochondrialnej

·         zaburzenia mitochondrialnego potencjału błonowego

·         osmotyczny obrzęk macierzy mitochondrialnej

·         zahamowanie produkcji ATP

·        nadprodukcja wolnych rodników

·         leczenie – cyklosporyna A

·         oksydacja białek i kwasów nukleinowych

·         nitracja tyrozyny w białkach (nadtlenoazotyn)

·         syntaza glutaminy

·         receptor benzodiazepinowy (PBR)

·         kotransporter sodowo – potasowo – chlorkowy (NKCC)

·         s-nitrozylacja cysteiny w białkach i innych związkach siarkowych (glutation)

·         peroksydacja lipidów

·         wzmożenie syntezy glutationu

·        glutamina pochodząca z detoksykacji amoniaku jako koń trojański dla astrocytów

·         obniżenie ekspresji genów białek astrocytarnych transporterów glutaminianu GLAST i GLT-1 (glutaminian ma wiązać nadmiar amoniaku we krwi, jednakowoż zewnątrzkomórkowa zwyżka stężenia glutaminianu może mieć działanie ekscytotoksyczne i powodować obrzęk mózgu)

·         pobudzanie neurotransmisji przez receptory AMPA zależne od glutaminianu

·         oddziaływanie na receptory NMDA

·         ostra hiperamonemia – pobudzenie

·         wzrost stężenia Ca2+ wewnątrzkomórkowo

·         wzmożona synteza NO i cGMP

·         obniżenie ilości ATP

·         ścieżka zależna od poly(ADP-ribose) polymeraze (PARP)

·         pobudzenie receptorów NMDA

·         pobudzenie PARP

·         działanie PARP wymagające NAD+

·         niedobór NAD+ aktywuje syntetazę NAD+ wykorzystującą ATP

·         niedobór NAD+ i ATP – możliwa śmierć komórki

·         przewlekła hiperamonemia – dezaktywacja, zmniejszenie ilości

·         wzrost ciśnienia śródczaszkowego (komponenta naczyniopochodna)

·         wzrost aktywności metaloproteinaz (MMP-2, MMP-9)

·         degradacja białek tworzących połączenia ścisłe

·         zwiększenie przepuszczalności i transportu pinocytarnego w obrębie bariery krew – mózg (BBB)

·         zwiększony napływ dużych obojętnych i aromatycznych aminokwasów (częściowo na zasadzie wymiany z glutaminą, częściowo poprzez aktywowaną GGTP)

·         nasilenie produkcji katecholamin (serotonina, dopamina)

·         produkcja fałszywych neuroprzekaźników (oktopamina, fenyletylamina)

·         gromadzenie się w komórkach śródbłonka mikronaczyń mózgowych

·         wolnych rodników tlenowych

·         NO

·         produktów peroksydacji lipidów

·         glutationu

·         wzmożenie syntezy i aktywacja obwodowych receptorów benzodiazepinowych

·         synteza neurosteroidów pobudzających GABA – ergiczny układ hamujący

·         normalnie syntetyzowane w astrocytach, przy hiperamonemii ich poziom wzrasta

·         tetrahydroprogesteron

·         tetrahydrodeoksykortykosteron

·        powodują nasiloną sedację GABA – ergicznych szlaków neuronalnych

·        objawy kliniczne to zaburzenia motoryczne, obniżona świadomość

·         zwiększenie spoczynkowego potencjału błonowego

·         inhibicja przewodnictwa aksonalnego, blokowanie EPSP (excitatory postsynaptic potential) przy stężeniach ok. 5 mmoli/l

·         blokowanie pomp chlorkowych, supresja IPSP (inhibitory postsynaptic potential) i depolaryzacja neuronów przy stężeniach ok. 1 mmola/l

·         objawem klinicznym są drgawki, stan przedkonwulsyjny

·         alkalizacja środowiska

·         działanie na ośrodek oddechowy w pniu mózgu

·         zmniejszenie ilości oddechów

·         kwasica oddechowa

·         wyczerpywanie intermediatów cyklu Krebsa

·         potrzebny α – ketoglutaran do wiązania amoniaku w glutaminian, później w glutaminę

·         możliwy niedobór GABA (z wyczerpania zasobów glutaminianu)

·         problemy z substratami energetycznymi

·         glukoza

·         nasilenie glikolizy w celu restytucji ATP

·         zwiększona ekspresja GLUT – 1

·         kreatyna

·         potrzeba odzyskania ATP prowadzi do jej niedoboru

·         w konsekwencji utrata komórek mózgowych

·         zakłócenie tworzenia LTP (long term potentiation) w hipokampie

·         zaburzenia funkcji poznawczych, procesów uczenia się i zapamiętywania