LEKI HIPOTENSYJNE
Przewaga procesów kurczących naczynia nad rozkurczającymi
- zwiększenie aktywności ukł. współczulnego i uwalnianie NA
- zw. reaktywności naczyń na czynniki kurczące (Na, adrenalina, angiotensyna II, wazopresyna)
- zmniejszenie stęż. dopaminy (rozszerzającej naczynia)
- często zw. aktywność RAA
- zmiana wrażliwości baroreceptorów
- mechanizmy jonowe – zw. stęż. Na wpływa na zw. Ca – nasilenie kurczliwości naczyń.
- sercowy hormon natriuretyczny (wydzielany w przedsionkach pod wpływem zw. ciśnienia i rozciągania ścian przedsionków) – kompensacja
Sródbłonek odgrywa podstawową rolę w wyzwalaniu reakcji rozkurczowych.
Czynniki wpływające na ciśnienie:
- opór naczyniowy obwodowy
- pojemność minutowa serca
- objętość płynów krążących
Obniżenie ciśnienia uzyskuje się przez wpływ na te czynniki
LEKI MOCZOPĘDNE
Pojedynczo lub w skojarzeniu. Najczęściej tiazydy, z upośledzeniem nerek – pętlowe, oszczędzające potas – np. przy zab. rytmu serca, terapii glikozydami, w podeszłym wieku. Działanie moczopędne (zmniejszenie obj. płynów krążących) i rozkurczające na mięśnie naczyń (synergizm z innymi lekami). Ze względu na natriurezę dobrze je kojarzyć z lekami zatrzymującymi sód, zw. objętość płynów (sympatykolityki, diazoksyd, antagoniści kanału wapniowego, poch. hydrazynoftalazyny).
OŚRODKOWE LAKI SYMPATYKOLITYCZNE DZIAŁAJĄCE NA α2.
Wpływają na ośrodki pnia regulujące napięcie naczyń tętniczych i czynność serca. Zmniejszają aktywnośc nerwów współczulnych i zw. aktywność nerwu błędnego. Większość wpływa też na wyższe ośrodki związane z regulacją krążenia (podwzgórze). Często działanie uspokajające.
Klonidyna – agonista α2 i w niewielkim stopniu α1. Działa ośrodkowo (w paśmie samotnym rdzenia – strukturze przyjmującej impulsy z baroreceptorów i łączącej się ze strukturami regulującymi aktywność układów parasympatycznego i sympatycznego) – osłabienie aktywności neuronów współczulnych docierających do serca i naczyń (zmniejszenie stęż. katecholamin) i pobudzenie n. błędnego. – rozszerzenie tętnic, zmniejszenie pojemności minutowej. Regulacja baroreceptorów w dół. Nie wywołuje wyraźnego podciśnienia ortostatycznego i nie hamuje reakcji hemodynamicznych podczas wysiłku, bo kompensacja jest tylko osłabiona, a nie zniesiona. Pobudzanie α2 w OUN skutkuje hipotensją, sedacją, dz. przeciwlękowym. W mniejszym stopniu działa obwodowo – pobudza postsynaptyczne α2 w naczyniach i α1 (skurcz naczyń – początkowy wzrost ciśnienia po podaniu i skurcz naczyń opuszek palców). Działa też na presynaptyczne α2 w zakończeniach pozazwojowych nerwów adrenergicznych – hamowanie uwalniania NA (nie wiadomo czy ma to znaczenie).
Przy długotrwałym stosowaniu dochodzi do kompensacyjnych zmian receptorowych – hipertensja po nagłym odstawieniu, niepokój, stany lękowe, bóle głowy, poty. Hipertensja szczególnie nasilona w kojarzeniu z β-blokerami które blokują mechanizmy rozkurczowe (rec. β). W jej działaniu rolę odgrywają też rec. imidazolinowe (jej działania nie znosi antagonista α2 – johimbina, a znosi natomiast idazoksan – antagonista I1 , I2 i α2). Pobudza łaknienie (hamowanie uwalniania NA w OUN) i działa p/bólowo (nie wiadomo jak). Hamuje gruczoły ślinowe ośrodkowo.
Zastosowanie:
- średnie i ciężkie nadciśnienie, w skojarzeniu (moczopędne, w ciężkim – bezpośrednio rozkurczające naczynia i β-blokery)
- jaskra
- migrena (działanie naczyniowe i p/bólowe)
- uzależnienie od opioidów i alkoholu – zmniejszenie objawów abstynencyjnych (hamuje szlaki noradrenergiczne w OUN)
Farmakokinetyka: dobrze się wchłania doustnie, wydalana w formie niezmienionej i zmetabolizowanej przez nerki.
Działania niepożądane:
- ośrodkowe – senność, zab. snu, bóle głowy, zab. libido
- wegetatywne – suchość w jamie ustnej poch ośrodkowego, zaparcia, nudności
- rzadko krążeniowe – nieznaczne podciśnienie ortostatyczne
- zab. oddychania podczas snu
Guanfacyna – podobnie, słabiej uspokajająco. Dłużej. Też nie należy gwałtownie odstawiać.
Guanabenz – jak klonidyna, hamuje pozazwojowe neurony adrenergiczne. Działa krócej.
Guanoksabenz
Metyldopa – prolek – w neuronach powstaje α-metyloNA (fałszywy przekaźnik) – agonista α2 i w mniejszym stopniu α1 ( osłabia czynności neuronów współczulnych). Wpływa też agonistycznie na β. Dzięki dużemu powinowactwu do α2 działa podobnie do klonidyny. Metyldopa jest też konkurencyjnym antagonistą dekarboksylazy DOPA – hamuje syntezę NA (wskazuje to na hipotensyjne działanie obwodowe, jednak lek go nie wykazuje, gdyż hipotensja zamiast przyspieszyć serce, koreluje ze zmniejszeniem pojemności minutowej – czyli mechanizm ośrodkowy).
Częściowo wchłania się z p. pok. Ester metylowy metyldopy nadaje się do podawania dożylnego w celu wywołania szybkiego efektu.
- wszystkie postaci nadciśnienia, zwykle z moczopędnymi (bo może zatrzymywać Na). Nie jest lekiem silnym, sama działa słabo, słabnące w czasie kuracji.
Dz. niepożądane:
- podciśnienie ortostatyczne, zwolnienie serca, nasilenie ChNS,
- wyraźnie objawy niepożądane ze strony OUN (sedacja, senność, pogłębienie depresji). Hamuje też ośrodkowe mech dopaminergiczne (zab. pozapiramidowe - parkinsonizm, nasilenie wydzielania PRL).
- ośrodkowa suchość w jamie ustnej, zaparcia
- uszkodzenia szpiku i wątroby, dodatni odczyn Coombsa (zab. hematologiczne, podwyższenie temp. ciała)
OŚRODKOWE LEKI HIPOTENSYJNE DZIAŁAJĄCE NA REC. IMIDAZOLINOWE (agoniści I1).
Działanie hipotensyjne tych leków znosi idazoksan – antagonista I1,2/α2, a nie znosi wybiórczy antagonista α2.
Moksonidyna – prócz hipotensji działa moczopędnie ( już w mniejszych dawkach niż hipotensja – ośrodkowo i obwodowo). Działa na α2. Zmniejsza aktywność neuronów ukł. współczulnego – zmniejszenie NA we krwi. Brak wyraźnych objawów po nagłym odstawieniu. Nie wywiera wpływu na częstość skurczów serca. Hamuje aktywność RAA – zmniejszenie retencji Na i wody (w przeciwieństwie do klonidyny). Brak dz. uspokajającego. Obniża ciśnienie śródgałkowe i stęż. 3glicerydów. Hamuje i odwraca przerost lewej komory w nadciśnieniu wywołany nadmierną aktywnością ukł. współczulnego. Dobrze tolerowana u cukrzyków typu 1 i starszych.
Dobrze się wchłania doustnie i długo działa (silne wiązanie z rec.). Słabo się wiąże z białkami, nie podlega efektowi pierwszego przejścia. Nie kumuluje, szybko wydala przez nerki.
Dz. nieporządane:
- suchośc w jamie ustnej
- ortostatyczny spadek ciśnienia
- zmęczenie, zawroty głowy, lęk, obniżenie nastroju, osłabienie kończyn. Uspokajająco słabo. Generalnie wszystkie słabiej niż przy klonidynie i metyldopie.
- może nasilić uspokajające właściwości benzodiazepin.
P/wskazania:
- ciężkie depresje
- zaawansowania niewydolność nerek
- nie podawać razem z TLPD i inhibitorami MAO, alkoholem
- zespół chorego węzła przed-zat
- blok zatokowo-przedsionkowy
- silne zab. rytmu
- choroba Raynauda
- Parkinson
- uszk. wątroby
Rilmenidyna – podobnie, dłuższy t0,5. W większym stopniu działa na α2.
LEKI WYZWALAJĄCE ODRUCH Z CHEMORECEPTORÓW:
Alkaloidy weratynowe – dawniej stosowane. Pobudzenie chemoreceptorów – odruch depresyjny (zwolnienie serca i rozszerzenie naczyń). Obecnie niestosowane ze względu na dz. niepożądane, tolerancję.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA POZAZWOJOWE NEURONY ADRENERGICZNE
Upośledzają wewnątrzneuronalne magazynowanie NA i hamują jej uwalnianie. Hipotensja jest powolna i długotrwała. Początkowo może wystąpić hipertensja (wypieranie NA). Rozszerzenie naczyń, spadek objętości wyrzutowej i pojemności minutowej – upośledzenie neuronów współczulnych. Na tyle silnie że uniemożliwia kompensację (upośledzenie uwalniania reniny). Zwiększa objętość płynów zewnątrzkomórkowych i krążących (upośledzenie przepływu nerkowego i zw. obj. łożyska żylnego) – obrzęki, wskazane kojarzenie z moczopędnymi. Ze względu na zmniejszenie stęż. NA zwiększa się wrażliwość postsynaptycznych rec. adrenergicznych – zw. wrażliwości na katecholaminy (niebezpieczne w guzie chromochłonnym).
Rezerpina – upośledza magazynowanie NA, dopaminy, 5-HT w neuronach – upośledzenie ich czynności. Hipotensja – upośledzenie neuronów adrenergicznych. Rozszerzenie naczyń (zmniejszenie oporu) i zwolnienie serca. Ryzyko podciśnienia ortostatycznego. Zw. objętość płynów krążących (ograniczenie działania leku i obrzęki). Kompensacja – zw biosyntezy NA, adaptacja receptorów – zw wrażliwości na katecholaminy.
Rzadko stos.
- zaburzenia OUN – wywołanie lub pogłębienie depresji, objawy pozapiramidowe (parkinsonizm)
- hamowanie ukł. adrenergicznego – biegunki, ryzyko wrzodów, skurczu oskrzeli.
- TLPD – osłabiają działanie, IMAO – odwracają (hipertensja – uwalnianie do szczeliny synapt. NA nierozłożonej w neuronie przez MAO).
Guanetidyna i poch. – hamuje magazynowanie NA i ją wypiera. Głównie jednak hamuje widzialnie NA z pozazwojowych neuronów współczulnych. Rozszerzenie naczyń i zwolnienie serca. Zmniejszenie przesączania kłębuszkowego – zw. obj. płynów – osłabienie działania leku i obrzęki. Maleje aktywność reninowa osocza. W pierwszej fazie hipertensja (wypieranie NA), potem hipotensja przez upośledzenie neuronów współczulnych. Nie odstawiać gwałtownie – zw. wrażliwości receptorów. Niemal pozbawiona działanie ośrodkowego (pochodne mogą mieć). Słabo się wchłania z p. pok. Długo działa. Wskazane łączenie z moczopędnymi. Możliwy synergizm z innymi rozszerzającymi naczynia.
- ciężkie nadciśnienie.
Dz. niepożądane
- podciśnienie ortostatyczne
- zapaść naczyniowa przy podawaniu analgetyków ogólnych.
- TLPD, poch. fenotiazyny, gr. amfetaminy – osłabiają działanie, IMAO – odwracają (hipertensja).
Betanidyna – krócej i szybciej
Debrizochina – krócej
Guanoksan – dodatkowo niewybiórczy antagonista α. Wywołuje deficyt Na również w OUN (jak rezerpina). Działanie powolne. Upośledza czynność wątroby
Guanoklor – dodatkowo hamuje akt. β-hydroksylazy dopaminy – zmniejsza biosyntezę NA. Działa też na OUN. Powoli. Upośledza wątrobę.
LEKI α-ADRENOLITYCZNE
Stos w chorobach naczyniowych, szczególnie w migrenie. Zastosowanie też w nadciśnieniu objawowym (guz chromochłonny), jednak też i w samoistnym. Niewybiórcze w skutek blokowania presynaptycznych α2 nasilają uwalnianie NA z neuronów adrenergicznych i przyspieszają serce. Hipotensja wynika z silnego rozkurczu tętniczek oporowych. Charakterystyczne jest przysp. serca i podciśnienie ortostatyczne. Ze względu na zmniejszenie oporu są stosowane w niewydolności.
Nowsze leki (prazosyna) działają wybiórczo na α1. Inne (alkaloidy sporyszu) łączą działanie receptorowe z ośrodkowym, lub bezpośrednim na mięśnie naczyń (prazosyna). Labetalol blokuje α i β.
Poch. alkaloidów sporyszu – nieselektywne. DHpochodne. Rozkurcz tętniczek przedwłośniczkowych. Ośrodkowo hamują ośrodek naczynioworuchowy. W stosunku do alkaloidów wyjściowych zachowały tylko nieznaczny wpływ kurczący na m. gładkie, lub wcale. Stos w migrenach, chorobach naczyń mózgu, rzadko w nadciśnieniu. Nicergolina – syntetyczna pochodna – na naczynia mózgowe – zaburzenia krążenia mózgowego lub jego poprawa u starych.
Fenoksybenzamina – Nieselektywny, niekonkurencyjny antagonista α (szczególnie α1).
- ciężkie nadciśnienie, niewydolność serca
Częste objawy nieporządane:
- przysp. serca
- przekrwienie i obrzęk błony sluzowej nosa
- suchość w jamie ustnej
- senność, nudności, wymioty
Fentolamina – niewybiórczy antagonista α. Niezależnie od rec. α działa słabo rozkurczająco na naczynia i nieznacznie bezpośrednio na ino tropizm i chronotropizm. Krótkotrwale, rzadko stosowany.
- przełomy nadciśnieniowe
- guz chromochłonny (diagnostyka)
- niewydolności serca
Prazosyna – wybiórczy antagonista α1. Także bezpośrednio rozszerza naczynia (prawdopodobnie hamuje fosfodiesterazę). Silny rozkurcz naczyń oporowych. Nie przyspiesza serca, nie wywołuje silnego podciśnienia ortostatycznego (prócz pierwszej dawki), Nie nasila aktywności reninowej osocza, nie zatrzymuje sodu. Dobrze się wchłania doustnie, silnie wiąże z białkami. Silne i gwałtowne działanie pierwszej dawki.
Indoramina – niewybiórczy, stabilizuje też błony komórkowe.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA DOPAMINERGICZNEGO DA1.
Rec. dopaminergiczne prócz OUN występują też w obwodowym UN i narządach obwodowych. Endogenna dopamina jest nieselektywna i prócz rec. dopaminerg. aktywuje też α i β. Rec. DA1 jest zlokalizowany na obwodzie i związany jest z rozkurczem naczyń, głównie nerkowych i trzewnych i z nasileniem natriurezy. Aktywuje CA i zwiększa stęż cAMP w komórkach. W kanalikach nerkowych zmniejsza resorpcję sodu.
Fendolopam – dożylnie w umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu. (złośliwe, przełomy) i konieczności gwałtownego obniżenia ciśnienia (operacje).
LEKI O PRZEWAŻAJĄCYM DZIAŁANIU BEZPOŚREDNIM MOZSZERZAJĄCYM NACZYNIA
Zazwyczaj w ciężkim nadciśnieniu i w celu gwałtownego obniżenia. Poch hyrrazynoftalazyny też w lżejszych postaciach. Zazwyczaj działają silnie, wywołują podciśnienie ortostatyczne, zatrzymują Na i wodę, zwiększają aktywność Reginowa osocza. Dużo dz. niepożądanych.
Poch. hydrazynoftalazyny: Dihydralazyna, Todralazyna
Bezpośrednio na m. gł. naczyń tętniczych, nieznacznie na żyły – zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stęż Ca. Zmniejszenie oporu obwodowego (który może wywołać odruchowe przyspieszenie serca, wydzielanie reniny i pobudzenie ukł. RAA – zatrzymanie Na i wody).
Działają również na zakończenia neuronów adrenergicznych hamując uwalnianie NA. Zwiększają przepływ krwi przez nerki, naczynia wieńcowe, mózgowe i trzewne, w mniejszym stopniu skórne. Mogą wywołać skurcz naczyń opuszków palców (obj. Raynauda). Wchłaniają się doustnie, działają długo, bo wiążą się ze ścianami naczyń.
...
karsic