Leki przeciwgrzybiczne

Najczęściej spotykane patogeny grzybicze:

·         grzyby skórne: Dermatophytes; wywołują grzybice skóry, paznokci i włosów.

·         drożdżaki:

o       Candida – wywołują kandydiozę najczęściej błon śluzowych, rzadziej skóry, narządów wewnętrznych.

o       Cryptococcus – wywołują kryptokokozę płuc i OUN.

·         pleśniaki Aspergillus i Penicillium – wywołują grzybice płuc, zatok, narządu słuchu.

1         Podział leków p/grzybiczych w oparciu o budowę chemiczną:

-          polieny (amfoterycyna B, nystatyna)

-          pochodne imidazolu (ketokonazol, mikonazol, klotrimazol, izokonazol)

-          pochodne triazolowe (flukonazol, warikonazol, posakonazol)

-          aliloaminy (terbinafina, butenafina)

-          pochodne morfoliny (amoralfina)

-          pochodne pyrimidyny (flucytozyna)

-          echinokandyny – związki naturalne (kaspofungina, mikofungina)

-          peptydo-nukleozydy (hibo?!)

-          pochodne tetrahydrofuranu (sordarius, azasordarius)

-          inne: gryzeofulwina

2          Punkty uchwytu dla działania leków p/grzybiczych:

Þ    błona komórkowa – grzyby wykorzystują ergosterol zamiast cholesterolu;

Þ    synteza DNA – niektóre związki mogą być wybiórczo aktywowane przez grzyby – zahamowanie syntezy DNA;

Þ    ściana komórkowa – w przeciwieństwie do komórek ssaków grzyby mają ścianę.

TEGO NIE BĘDZIE NA EGZAMIE!:

-          uszkadzają błonę komórkową – amfoterycyna B, nystatyna

-          hamują syntezę DNA – flucytozyna

-          p/mitotyczne (uszkodzenie wrzeciona mitotycznego) – gryzeofulwina

-          hamują syntezę chityny – nikomycyna

-          hamują syntezę glikanu – echinokandyny

-          hamują syntezę białek – sordarius, azasordarius

3          Leki działające na błonę komórkową:

-          antybiotyki polienowe (amfoterycyna B, nystatyna – miejscowo)

-          pochodne azolowe (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, worikonazol, klotrimazol i inne podawane miejscowo)

3.1      Azolowe leki p/grzybicze stosowane w infekcjach układowych:

-          ketokonazol (Nizoral) – imidazole

-          itrakonazol – triazole

-          flukonazol (Diflucan) – triazole

-          worikonazol – triazole 2 generacji

3.1.1      Mechanizm działania pochodnych azolowych:

-          u grzybów enzym CYP450 (demetylaza 14-a lanosterolu) przekształca lanosterol w ergosterol

-          azole wiążą się do demetylazy i hamują produkcję ergosterolu

-          wpływ na ssacze enzymy CYP450

-          zaburzenia steroidogenezy (ketokonazol, itrakonazol)

3.1.2      Ketokonazol

·         Spektrum działania: drożdże i pleśnie.

·         Słaba absorpcja ogranicza zastosowanie - głównie do infekcji skóry i błon śluzowych.

·         Farmakokinetyka: zmiennie wchłanianie po podaniu doustnym (często podawany z sokami owocowymi lub colą):

o       okres półtrwania 7-10 godzin;

o       wiązania albumin krwi >99%;

o       wydalanie z moczem i żółcią

·         Dawki 200-400 mg/dziennie; ciężkie infekcje 800 mg/dziennie.

·         Niepożądane:

o       nudności,

o       wymioty, zwłaszcza przy dużych dawkach;

o       hepatotoksyczność (2-8%), wzrost poziomu aminotransferaz; zapalanie wątroby; zależne od dawki hamowanie CY450;

o       hamowanie syntezy testosteronu (ginekomastia, oligospermia, spadek libido) oraz kortyzolu.

·         Interakcje lekowe:

o       na poziomie CYP450 3A4:

§         ryfampicyna i fenytoina obniża poziomy ketokonazolu;

§         ketokonazol podnosi poziomu cyklosporyny, warfaryny, astemizolu, GKS, teofiliny;

o       Wiele z tych interakcji może mieć poważne skutki;

o       leki, które podnoszą pH soku żołądkowego obniżają osoczowe stężenie ketokonazolu.

3.1.3      Flukonazol:

·         zalety: dobrze tolerowany, preparaty IV/PO, korzystna farmakokinetyka;

·         wady: grzybostatyczny, wzrost odporności, wąskie spektrum działania, interakcje lekowe.

·         Dawkowanie:

o       - grzybice błon śluzowych: 100-200 mg/dziennie (tabletki 150mg w grzybicach pochwy)

o       - grzybice narządowe: 400-800 mg/dziennie; u niestabilnych >800 mg/dziennie

o       - zapalenie opon mózgowych wywołane przez Cryptococcus: 400 mg/dziennie.

·         Spektrum: dobra aktywność przeciwko C.albicans i Cryptococcus neoformans.

·         Oponość:

o       pierwotna – u pacjentów ciężko chorych lub ze zmniejszoną funkcją układu immunologicznego;

o       wtórna – u pacjentów z AIDS z grzybicami nosogardzieli długo leczonych flukonazolem.

C.krusei               >              C.glabrata                             >              C.parapsilosis C.tropicalis C.kefyr

(zawsze oporne                                                                       >                            czasami oporne)

3.1.4      Itrakonazol – działania niepożądane:

·         zaburzenia czucia smaku;

·         nudności, wymioty i biegunka osmotyczna (w szczególności po dawkach >400 mg/dziennie).

3.1.5      Worikonazol – działania niepożądane:

·         zaburzenia widzenia (około 30%):

o       osłabienie widzenia,

o       fotofobia,

o       zmiana odbioru barw,

o       dyskomfort,

o       częściej po podaniu dożylnym niż doustnym,

o       odwracalne zmiany funkcji pręcików i czopków

·         zaburzenia widzenia mogą być potęgowane przez halucynacje (2-5%).

Leki przeciwgrzybiczne pochodne triazolowi:

...