Wykłady z fizjologii 2011/2012
7.10.2011
„Podstawy funkcjonowania układu immunologicznego”
Antygen posiada dwie właściwości:
-immunogenność- wywoływanie swoistej odpowiedzi immunologicznej
-antygenowość-zdolność do łączenia się z przeciwciałami oraz receptorami limfocytów
Hapteny posiadają tylko antygenowość, jednak połączone z odpowiednim białkiem stają się antygenami
Teoria niebezpieczeństwa (P.Matzinger 1994)
Antygen nie może być zignorowany przez układ immunologiczny jeśli pojawi się sygnał niebezpieczeństwa.
Sygnały endogenne: białka HSP (szoku cieplnego), interferony, reaktywne związki tlenu
Sygnały egzogenne: wzorce molekularne związane z patogenami
Komórki dendrytyczne dojrzewają wskutek kontaktu z sygnałem niebezpieczeństwa w celu prezentacji antygenów limfocytom
Limfocyty T pomocnicze zostają przekształcone w subpopulację Th1
Th: Th1- odpowiedź komórkowa
Th0-limfocyty dziewicze, wymagają prezentacji antygenu i ko stymulacji
Th2-odpowiedź humoralna
CTL: Tc (CD8+) –limfocyty cytotoksyczne
Treg: Ts-limfocyty supresorowe
Odpowiedź wrodzona (nieswoista):
-komórki żerne
-kom. NK
-kom tuczne, bazofile
-kom dendrytyczne
-eozynofile, trombocyty, RBC
-białka dopełniacza. Białka ostrej fazy, interferony
Odporność nabyta (swoista):
-limfoyty T-odp komorkowa
-limfocyty B-odp humoralna (mAb)
Przeciw ciała odpornościowe
Gamma globuliny –jedna lub kilka jednostek podstawowych, jednostka to cztery łańcuchy polipeptydowe: dwa ciężkie i dwa lekkie
Łańcuchy posiadają fragmenty stałe u zmiennie (rysynek HARPER <33)
Funkcje przecieciał:
-opsonizacja
-neutralicacja wirusów i toksyn
-aktywacja układu dopełniacza
-aktywacja cytotoksyczności zależnej od przeciwciał
-wywoływanie stresu oksydacyjnego7-regulacja reakcji odpornościowej
Cytokiny to białka sygnalizujące, które polaryzują (wzmacniają lub wygaszają) reakcję odpornościową:
-IL interleukiny wytwarzane głównie przez leukocyty
-Monokiny-komórki mioidalne
-Limfokiny- limfocyty
-Chemokiny- wytwarzane przez wszystkie komórki
Układ APC- komórki prezentujące antygen(kom dendrytyczne, monocyty), są odpowiedzialne za ekspresję cząsteczek układu MHC II
Mechanizmy działania cytokin:
-plejotropizm: jeden czynnik działa na wiele typów komórek
-redundancja- dwie rózne cytokiny dają ten sam efekt
-antagonizm
-synergizm
-pętle sprzężeń zwrotnych + i –
Edukacja grasicza limfocytów-nauka rozpoznawania antygenó
Limfocyty T to również komórki K i LAG
Selekcja:
-pozytywna- wyselekcjonowanie limfocytów pojedyńczo pozytywnych (CD4+ lub CD8+)
-negatywna-eliminacja limfocytów podwójnie pozytywnych
Każda jądrzasta komórka posiada cząstki układu MHC I (CD8+)
CD4+ wiąże się z MHC II komórek układu APC
Komórki dendrytyczne:
-DC 1 –mieloidalne (Mdc) z linii monocytarno-makrofagowej -> Th1
-DC 2 –plazmatyczne (pDC) z linii limfocytarnej -> Th2
WYKŁAD II 14.10.2011
„Inwazja i przerzutowanie komórek nowotworowych”
Diapeteza- transmigracja leukocytów przez ściany naczyń krwionośnych
Metastazja – przerzutowanie, czyli diapedeza nowotworów
Cechy charakterystyczne nowotworu:
-niezależność od czynników wzrostu (same je syntetyzują)
-niewrażliwość na sygnały przeciwzrostowe
-unikanie apoptozy
-nieograniczony potencjał replikacyjny (telomeraza nie ulega skracaniu)
-inwazja tkankowa i przerzutowanie
-podtrzymywana angiogeneza (do 3mm odżywianie na zasadzie dyfuzji, powyżej uruchomienie procesu angiogenezy)
Przerzutowanie jest spowodowane hipoksją komórek nowotworowych, która wynika z nieprawidłowej budwy naczyń krwionośnych guza. Przerzutują nie tylko komórki nowotworowe, ale również komórki śródbłonka, fibroblasty, pericyty i komórki układu odpornościowego („na usługach nowotworu”).
Proces nowotworowy jest procesem zapalnym.
-czynniki wzrostu: HGF(czynnik wzrostu hepatocytów), bFGF(zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów)
- chemokiny
Makrofagi ze względu na hipoksję zaczynają fiksować i współdziałają z guzem- wydziejają m.in. IL-, która wygasza reakcję zapalną.
Progresja nowotworu:
1. Inwazyjny wzrost –naciekanie sąsiednich komórek, degradacja ECM przez aktywację procesów fizjologicznych
2. Intra i ekstrawazja naczyń ( z naczyń krwionośnych i limfatycznych) –przechodzenie przez ściany naczyń krwionośnych (homologicznie do diapedezy)
3. Metastazja –migracja zgodnie z gradientem chemotaktycznym
Przejście epitelialno-mezenchymatyczne (EMT) brak zdolności ruchu -> aktywna migracja
Przejście mezenchymatyczno-epitelialne – osiadanie i tworzenie guza –przerzutu
Enzymy degradujące ECM syntetyzowane jako proenzymy, zdolne do proteolizy co najmniej jednego składnika macierzy; zawierająjon cynkowy . Są to:
1.MMPs Zn2+ zależne proteinazy
2.BM-1 MMPs –metaloproteinazy
-kolagenzay ->kolagen śródmiąższowy, żelatyna (denaturowany kolagen)
-żelatynazy ->kolagen, fibronektyna, elastyna
-stromielizyny ->proteoglikany i glikoproteiny macierzy i błony podstawnej
Czynnik HIF-alpha (w hipoksji) -> SNO, VEGF(czynnik śródbł), EPO(erytropoetyna)
Migracja leukocytów w miejscu objętym stanem zapalnym-
1. Miejscowa reakcja zaplna: obrzęk, ból, chemotaksja leukocytów, zmany naczyniowe:
-rozszerzenie naczyń mikrokrążenia
-zwiększona przepuszczalność naczyń dla białek osocza
-przechodzenie granulocytów i agranulocytów do tkanek
-wzmożony napływ płynu surowiczego do tkanek –oedema
2.Ogólnoustrojowa teakcja zapalna- wzrost temperatury ciała, osłabienie, leukocytoza
Cytokiny prozapalne: IL-1beta, Il-6, TNF-alpha
IL-1beta: -wytwarzana przez monocyty i makrofagi
-induktory: LPS G(-), peptydoglikan, IL-1, IL-2, fragmenty dopełniacza, TNF
Efekty: synteza białek ostrej fazy w wątrobie, wzmocnienie przylegania limfocytów i neutrofili do komórek śródbłonka (selektyna E, białka ICAM), endogenny pirogen (gorączka, senność, jadłowstręt), aktywacja limfocytó Ti B
IL-6: -aktywator: IL-1
-wzmaga syntezę białek ostrej fazy, endogenny pirogen
Etapy przechodzenia leukocytów przez ścianę naczynia:
1. Toczenie (selektywny, ligandy)
2. Aktywacja śródbłonka oraz leukocytów
3. Ścisła adhezja poprzez integryny (cząsteczki Ig-idalne śródbłonków)
4. Transmigracja leukocytów, diapedeza-włączanie z fizjologiczną degradacją błony podstawnej
Aktywacja –pojawienie się chemokin na powierzchni śródbłonków; oflagowanie śródbłonka Il-8. Aktywacja wiąże się z uczynnieniem integryn
Diapedeza: metaloproteiny cynkowe, proteinazy serynowe, plazminowe, katepsyny lizosomalne.
WYKŁAD IIII 21.10.2011
„Hormony”
Gruczoł nadrzędny-podwzgórze (statyny i liberyjny dla hormonów tropowych)
Oznaczanie hormonów:
-immunologia radiologiczna (lata 60-te)
-badania immunoenzymatyczne (obecnie)
Podwzgórze –ośrodki:
1. Hormonalny
2. Pokarmowy
3. Pragnienia
4. Agresji, rozrodczy
5. Głodu
Wpływ hormonów na układ odpornościowy mają hormony płata przedniego przysadki:
-GH (hormon wzrostu –różnicowanie i migracja tymocytów przez IGF-1, proliferacja limfocytów B
-PRL –proliferacja aktywnych limfocytów i NK
Przedni płat przysadki uwalnia: TSH, MSH, hormony gonadotropowe, ACTH, GH, PRL.
Hormon wzrostu może działać bezpośrednio na wątrobę, pobudzając ją do wydzielania somatomedyn (np.IGF-1)
IGF-1 działa hamująco na podwzgórze i przysadkę, z kolei GH pobudza podwzgórze do wydzielania somatostatyny.
GH:
1.pobudzenie: GhRH, hipoglikemia (insulina), spadek WKT, głodzenie, stres, wysiłek, glukagon, estrogeny i androgeny, Ach(acetylocholina), serotonina, ɑ-agoniści (leki), ADH(wazopresyna)
2.hamowanie: smoatostatyna, hiperglikemia, wzrost WKT, hormon wzrostu (autokrynnie), kortyzol, ciąża, otyłość, starzenie się, β-agoniści.
Działanie GH: synteza chondroityny i kolagenu, zwiększenie masy kostnej i mięśniowej, retencja azotu, potasu oraz fosforu.
Działa poprzez specyficzny receptor błonowy. Powoduje insulino oporność.
Nadmiar GH -> gigantyzm (u dzieci), akromegalia ( u dorosłych)
Deficyt GH -> pourodzeniowe opóźnienie wzrastania (wrodzone, nabyte)
SRIF (somatystatyna): wydzielana z podwzgórz, komórki żołądka, δ komorki trzustki
Zbudowana z 14 aminokwasów.
GHRH (somatoliberyna): występuje w przysadce, gonadach, łożysku, leukocytach, rdzeniu nadnerczy, sutku, endometrium. Stymuluje wydzielanie gastryny, insuliny, glukagonu i SRIF. Nasila non-REM i pobudza apetyt. Hamuje wydzielanie TRH.
PRL (prolaktyna): laktotropy (=mammotropy) (20-50% Komorek przysadki).
Gen PRL –sutek, macica (ento metrum), przysadka.
PRL to główny hormon laktacji (razem z progesteronem, estrogenami, GH i kortyzolem)
Synteza i sekrecja PRL:
1. Dopamina (DZR typy Gα i cAMP) – hamowanie PRL
2. Laktotropy zdolne są do samodzielnej repolaryzacji
3. Wydzielanie konstytutywne (stałe)
Inne czynniki hamujące: somatostatyna, kalcytonina, TGF-β, endotelina typu 1 (ET-1)
Czynniki pobudzające PRL: estrogeny, TRH, VIP, oksytocyna, EGF, FGF-2, PACAP (peptyd aktywujący cyklozę adenylową, angitenstyna II, galanina (białko mózgowe), leki przeciwdepresyjne i przeciwwymiotne (przez seryny i endorfiny)
Receptor PRL –cytokinowy, podobny do rec GH
Bezpłodność laktacyjna –efekt antygonadalny
Podwzgórze –GnRH
Przysadka –pulsy LH
Jajnik –hamowanie filikulogenezy, spadek E2
Stężenie w surowicy: 30-50 mg/ml
Ciąża i laktacja: 100-200 mg/ml
Działanie PRL:
-regulacja stężeń Ca2+ w neuronach
-regeneracja wątroby
-rozrost komórek β trzustki w okresie ciąży (insulino oporność)
-immunomodulacja komórek szpiku, śledziony, grasicy
-rozwój doczesnej i mięśniówki macicy
-odwapnianie kości (gdy w nadmiarze)
Hiperprolaktynemia wywołana gruczolakiem przysadki powoduje niepłodność i mlekotok u kobiet oraz spadek poziomu testosteronu, impotencję i ginekomastię u mężczyzn.
OŚ PODWZGÓRZE-PRZYSADKA-NADNERCZA
Nadnercza:
1.Warstwa kłębkowata: mineralokortykoidy (aldosteron)
2. w. pasmowata: glikokortykoidy (kortyzol, kortykosteron)
3. w.siatkowata: hormony płciowe (DHEA-S, androstendion)
Pro-opiomelanokortyna (POMC) pod wpływem konwertazy PC1 ulega transmisji do pro-ACTH
N-POC- działa synergistycznie z ACTH, stymuluje aldosteron
Pro-ACTH i ACTH- pigmentacja skóry
Występowanie POMC: skóra, jądro, łożysko, jajnik, dwunastnica, wątroba, nerki, rdzeń nadnerczy, płuca, grasica, limfocyty
Transkortyna- białko osocza wiążące progesteron, dezoksykortykosteron, kortykosteron i jego syntetyczne analogi
Kortyzol 10-20 mg/24h, najwyższa wartość kortyzolu występuje rano (4:00-8:00)
Działnie:
-stymulacja glukoneogenezy w wątrobie
-mobilizacja aminokwasów z tkanek pozawątrobowych
-ułatwienie działąnia adrenaliny i glukagonu
-nasilenie oksydacji tłuszczu (wzrost stężenie KT w osoczu)
-katabolzim białek, spadek syntezy i transportu (w mięśniach, kościach, tkance łącznej)
Stężenie kortyzolu wzrasta gdy: urazy, infekcje, niskie/wysokie temperatury, zabiegi operacyjne, symatykomimetyki
W zapaleniu kortyzol zmniejsza przepuszczalność kapilar, migracj leukocytów, ilość prostaglandyn i leukotrienów, populację eozynofili i limfocytów, stabilizuje błony lizosomalne.
Dlatego też, stosowany jest jako immunosupresant.
WYKŁAD IV 4.11.2011
„Anatomia czynnościowa układu krążenia”
Aktywność elektryczna –potencjał spoczynkowy kardiomiocytów roboczych (-65 , -90 mV), jony Na+, K+, Ca2+
Prądy tła: odkomórkowy prąd K+ (3,5-5 mmol/l)
Dokomórkowy prąd Na+ (135-145 mmol/l)
Cl- (93-107 mmol/l)
K+ -70 -80 mV
Na+ +20 mV
Potencjał czynnościowy –zespół zmian przepuszczalności i przewodności sarkoleny dla jonów
Fazy:
0-szybka depolaryzacja (dokomórkowy prąd Na+)
1-nadstrzał, wstępna repolaryzacja -90 mV -à +25 mV (zahamowanie prądu)
3-repolaryzacja właściwa (dokomórkowy prąd K+)
4-polaryzacja (powrót do potencjału spoczynkowego)
Spadek ilości jonów Cas2+ w surowicy może spowodować zaburzenia kurczenia mięśnia sercowego.
Potencjał spoczynkowy komórek węzła zatokowego: -60mV
Występuje też brak spadku przewodności dla K+ w potencjale czynnościowym. Dłuższe trwanie potencjału zależy od dokomórkowego prądu Ca2+ (długoterminowe kanały wapniowe)
Akcja serca: 60-100 uderzeń na minutę, poniżej tej wartości BRADYKARDIA, powyżej TACHYKARDIA
Działanie amin katecholowych na receptory β1 (układ współczulny):
-przyspieszenie narastania potencjału błonowego
-podwyższenie potencjału błonowego
-wzrost cAMP w komórkach węzła -> ułatwiony napływ Ca2+ do komórki
Acetylocholina działa przez receptory M2 (układ przywspółczulny):
-hiperpolaryzacja błonowa komórek węzła
-powolne narastanie potencjału rozrusznikowego
-wzrost Comp i spadek cAMP
-hamowanie kanałów wapniowych
W mięśniu sercowym nie ma możliwości wywołania skurczu tężcowego, a to jest spowodowane brakiem wrażliwości na bodźce stymulujące.
Refrakcja to taki okres pracy mięśnia sercowego, kiedy żaden bodziec nie może wywołać jego skurczu.
Glikozydy naparstnicy (np. digitoksyna, strofantyna) blokują popmę Na+/K+
Powodują zwolnienie akcji serce, zwiększenie siły skurczu serca.
Frakcja wyrzutowa (EF) 50-60% to:
-Objętość wyrzutowa (SV) = 70-80ml
-Objętość końcowo rozkurczowa = 150-160 ml
Pojemność minutowa (CO) –objętość krwi przetoczona przez serce w ciągu 60s.
CO w spoczynku =5-6 l/min
Wskaźnik sercowy (CI) –pojemność minutowa w przeliczeniu na 1m2 pow ciała
CI = 2,5-3,5 l/min/m2
Prawo Franka-Starlinga: Siła skurczu serca rożnie proporcjonalnie do długości włókien mięśnia sercowego.
Preload- objętość krwi obecnej w komorze pod koniec rozkurczu, która warunkuje wyjściową długość włókien mięśnia sercowego (tzw. Obciążenie wstępne)
Afterload-obciążenie następcze
Czynniki zwiększające kurczliwość:
-pobudzenie układu współczulnego
-aminy katecholowe
-glukagon
-glikozydy nasercowe
-cAMP
Czynniki zmniejszające kurczliwość:
...
HogwartZabrze